FDA对于颜色添加剂的法规要求

FDA对于颜色添加剂的法规要求

本文详细讲述美国如何监管颜色添加剂，特别是适用于颜色添加剂的法律法规，美国食品和药物管理局 ( FDA ) 如何评估它们的安全性以及 FDA 如何确保它们遵守这些法律法规。

监管历史和框架

美国对色素添加剂的监管可以追溯到 1906 年的《联邦食品和药品法案》，也称为《纯食品和药品法案》。这一分水岭立法禁止在美国进行掺假和贴错标签的食品和药品的州际贸易。该法令还禁止在糖果产品中使用有毒或有害的颜色，以及以隐藏损坏或劣质的方式对食品进行着色或染色。证明食品或药品掺假或贴错标签的责任由美国农业部 ( USDA)化学局承担）。1907 年，美国农业部公布了一份被认为可安全用于食品的合成有机染料清单。该清单基于对当时用于食品的 80 种染料的研究。这些是第一个“批准”的颜色添加剂，七种染料中的四种今天仍然被允许使用。

1927 年，化学局的监管职能转移到一个名为食品、药物和杀虫剂管理局的新组织，几年后缩短为食品和药物管理局。FDA 对食品和药品进行监管，包括用作成分的着色材料。1938 年通过的《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C 法案）将化妆品和医疗器械添加到 FDA 监管的产品中。FD&C 法案禁止在食品、药物和化妆品中使用大多数合成有机染料和颜料，历史上称为煤焦油色素，除非它们来自 FDA 认证的批次，可安全用于允许的用途。（“煤焦油”是指最初用于生产染料的煤炭加工副产品。今天，这些类型的颜色添加剂是从煤或石油来源合成的。“批次认证”是指 FDA 分析制造批次的代表性样品以验证其身份和规格符合性的过程。）

除了强制认证煤焦油色素外，FD&C 法案还要求含有人工色素的食品必须在其标签上声明这一事实（后来建立了对药品和化妆品的等效要求），并要求 FDA 制定法规以列出允许的煤焦油颜色和认证新批次。FD&C 法案还为染发剂中使用的煤焦油色素的列名和认证要求提供了一个重要的例外，只要染发剂产品有警告声明表明该产品可能会引起皮肤刺激以及进行皮肤测试的说明。

允许用于食品、药品和化妆品（染发剂除外）的煤焦油色素开始列入最近制定的联邦法规(CFR) 于 1938 年，并于 1939 年开始获得认证。为认证的煤焦油颜色设计了一个新的命名法，由前缀“FD&C”表示食品、药物和化妆品用途，“D&C”表示药物和/或化妆品用途，或“Ext。D&C”表示外用药物和/或化妆品使用。前缀后跟特定颜色、数字以及（如果适用）术语“湖”。（在这种情况下，色淀是一种不溶性颜料，由沉淀在基材（如氧化铝）上的水溶性染料形成。）常见的认证颜色添加剂的一个例子是 FD&C Yellow No. 5。  

1960 年 FD&C 法案的颜色添加剂修正案进一步加强了对颜色添加剂的监管，该修正案定义了术语“颜色添加剂”和“不安全的颜色添加剂”。法定术语“颜色添加剂”现在包括植物、矿物和动物来源以及煤焦油来源。修正案要求 FDA 对添加到食品、药品和化妆品中的所有颜色添加剂进行上市前批准，为 FDA 认为不需要该要求的颜色添加剂免除认证，要求 FDA 建立当时使用的颜色添加剂的临时清单重新评估它们的安全性，并要求该机构建立一个请愿程序，以永久列出它认为安全且适合其所列用途的所有颜色添加剂。

1960 年的颜色添加剂修正案确定了 FDA 在确定颜色添加剂的安全性时必须考虑的四个因素：可能的消耗或使用暴露；饮食中的累积效应；使用动物实验数据的适当安全因素；确定其纯度和可接受的杂质水平的分析方法的可用性。  

“颜色添加剂”一词在 FD&C 法案第 201(t) 条中定义为“染料、颜料或其他物质，通过合成或类似工艺制成，或提取、分离或以其他方式衍生，有或没有中间体，来自植物、动物、矿物或其他来源的或最终的身份变化，当添加或应用于食品、药物或化妆品，或人体或其任何部分时，能够单独或通过与其他来源的反应物质，赋予其颜色。” 就本定义而言，颜色包括黑色、白色和灰色阴影。FDA 的法规规定，颜色添加剂包括用于动物饲料的成分，旨在为动物的肉、奶或蛋赋予颜色。例如，在养殖鲑鱼的饲料中使用虾青素以赋予其肉粉红色/橙色作为颜色添加剂受到监管。法规提供了对颜色添加剂定义的一些豁免。用于包装食品、药品或化妆品的容器着色的物质不是颜色添加剂，除非容器的惯常使用被合理预期会导致颜色传递到容器的内容物。如果没有发生这种转移到食品中，这些物质将作为用于纸张或聚合物的着色剂进行监管。此外，作为食物本身的食物成分，例如赋予其自身天然颜色的樱桃或青椒，不被视为颜色添加剂。但是，从水果或蔬菜中提取的用于着色食品的汁液符合色素添加剂的定义。

有些人可能想知道为什么要使用颜色添加剂。颜色添加剂用于影响或抵消颜色损失，或纠正颜色的自然变化。它们用于增强自然发生的颜色，但没有通常与给定产品相关的那些级别那么强烈。颜色添加剂可能对应于糖果等口味，通常用于装饰蛋糕和糖霜等食品。颜色添加剂的一个重要用途是为药品等产品提供独特的标识，使其易于区分。与具有功能作用的其他添加剂不同，颜色添加剂通常以低浓度使用并且使用量通常是自限性的，因为最大使用水平限于所需的颜色强度。是因为，

根据 FD&C 法案第 721 条，除非有授权法规或豁免，否则颜色添加剂是不安全的。根据 FD&C 法案第 402(c) 条，在食品中使用不安全的色素添加剂会使食品掺假。同样，根据该法案的其他部分，含有不安全颜色添加剂的化妆品、药物和设备被视为掺假。需要注意的是，“食品添加剂”和“色素添加剂”的法定定义之间的一个区别在于，与“食品添加剂”的定义不同，“色素添加剂”的定义不排除以下物质：在预期的使用条件下，通常被认为是安全的 (GRAS)。也就是说，颜色添加剂没有 GRAS 豁免。   

颜色添加剂法规

1960 年颜色添加剂修正案创建了一个上市前请愿程序，用于批准新的颜色添加剂或修订现有的颜色添加剂法规。任何感兴趣的人都可以向 FDA 申请使用提议的颜色添加剂。支持数据必须作为请愿书的一部分提供。重要的是，申请人有责任证明任何拟使用的颜色添加剂的安全性。如果在评估申请中的数据后，FDA 发现提议的颜色添加剂是安全的并且适合预期用途，该机构将发布新的颜色添加剂法规或修改现有法规。这些决定在联邦公报中公布。

颜色添加剂法规分为两类：21 C.F.R.第73部分中列出的免于批量认证的批准着色剂和21 C.F.R.第74部分中列出的需要批量认证的着色剂。大多数着色剂色淀在第82部分中列出，需要认证。免于认证的着色剂往往是来自植物、矿物或动物来源的物质，而认证的着色剂通常是合成有机染料和颜料。FDA在决定是否将着色剂列为豁免着色剂或认证着色剂时所考虑的标准将在本文后面讨论。

颜色添加剂清单规定通常遵循一种格式，包括颜色添加剂的标识、允许用途和限制的描述、纯度规格和标签要求。制造商必须确保产品中的每种颜色添加剂都被允许用于预期用途并符合适用法规中的所有要求。例如，FD&C Blue 2 号不允许用于化妆品，而 FD&C Red 4 号只能用于外用药物和化妆品。  

颜色添加剂上市前审批流程

FDA 在 21 CFR Part 71 中的规定描述了请求 FDA 授权使用颜色添加剂的要求和过程。颜色添加剂申请通常包含三类信息——化学、毒理学和环境信息。

• 化学信息包括有关特性、成分、制造过程、物理和化学特性、用途和使用水平、稳定性数据、建议的规格、分析方法、上市颜色添加剂的建议标签以及估计可能接触的必要信息的数据和信息。建议使用颜色添加剂。
• 需要毒理学信息来证明颜色添加剂在预期的暴露水平下是安全的，包括颜色添加剂安全性调查的完整报告以及来自这些研究的所有可用原始数据。
• 根据《国家环境政策法案》的要求，环境部分必须包括环境评估或要求 FDA 确定请愿书是被明确排除的行动类别之一。

FDA 已经制定了许多指导文件来帮助公司准备颜色添加剂申请，这些文件可从该机构的网站上获得。然而，重要的是要记住，虽然该指南反映了该机构当前对该主题的看法，但它对行业或 FDA 没有约束力，请愿人可以自由使用满足适用法规要求的替代方法和规定。

颜色添加剂申请应提交给 FDA 的食品添加剂安全办公室 (OFAS) 进行处理和审查。收到请愿书后，FDA 将组建一个由化学家、毒理学家和其他科学家组成的审查小组，他们将进行初步审查。FDA 将在 15 天内通知申请人，根据团队的评估，是否可以提交申请。如果申请被接受提交，该机构将在联邦公报中发布提交通知包含对请愿范围的简要说明和关于请愿人的信息。如果申请未获受理，FDA 将通知申请者未提交申请的原因，申请者将有机会解决缺陷。提交请愿书后，FDA 将开始详细审查。

颜色添加剂申请的审查由 OFAS 管理。OFAS 科学家经常与 FDA 化妆品和颜色办公室的科学家合作，审查颜色添加剂申请。分配给请愿书的化学审查员负责确定颜色添加剂的身份，包括颜色添加剂的成分和可能的杂质。化学审核员还负责确定特性和纯度的规格，以确保颜色添加剂的安全使用。化学审查员考虑提交的分析方法是否足以识别和量化颜色添加剂、其成分和杂质，以确保符合建议的规格，并在其预期使用条件下识别和量化颜色添加剂，以确保颜色添加剂的安全性。此外，化学审查员确定使用水平是否对应于与 CGMP 一致的数量。同一位或另一位化学审核员负责估计消费者在申请使用级别可能接触到的颜色添加剂。毒理学审查员负责审查可用的毒性信息，以确定与颜色添加剂的安全决策相关的信息，以及申请人提供的信息和其他可用信息是否表明颜色添加剂的拟议用途是安全的。

暴露水平作为一个因素

FDA 审查的一个关键方面是估计消费者在申请使用级别接触颜色添加剂的情况。可以使用用于估计消费者暴露的各种方法。但是，无论使用哪种方法，都必须得出适当保守的估计值，以提供足够的安全边际。对于食品用途，暴露评估的典型方法是利用来自食品消费调查的信息，结合食品中色素添加剂的最大浓度，得出整个消费者群体的暴露范围。通常估计年龄为两岁或以上的消费者的平均值和第 90 个百分位数以及相关亚群（例如儿童）的暴露量。然而，其他方法可能适用于估计暴露。例如，失踪（即，在食品中使用色素添加剂的情况下）或生产重量数据可能就足够了，以至于它会出现在大部分人口的饮食中。摄入的色素添加剂的暴露估计称为估计每日摄入量 (EDI)。FDA 鼓励请愿者在准备请愿书时讨论适当的方法来估计这些用途的色素添加剂的暴露量。

FDA 审查的另一个关键方面是确定消费者在申请使用级别接触颜色添加剂是否安全。FDA 已发布毒理学指南，称为“红皮书” （食品中使用的直接食品添加剂和色素添加剂安全评估的毒理学原则）用于确定解决消费者对申请用于食品的色素添加剂的预期暴露所需的相关安全数据。Redbook 中的测试范例使用基于化合物结构和预期暴露的分层方法。从本质上讲，暴露程度越高，支持该暴露水平所需的安全数据就越多。红皮书可以作为申请人对食品中使用的色素添加剂的安全性研究的初步参考。然而，FDA 强烈建议请愿者在进行任何安全性研究之前咨询该机构。  

对于拟用于食品的色素添加剂，通常会分析毒理学数据集，以确定可接受的摄入量，基于最敏感物种的最合适的终点。该终点通常基于不可观察的副作用水平或基准剂量水平。然后通常应用安全系数来确保足够的安全边际，考虑到种间和种内的变化以及对数据集的任何限制。结果是确定可接受的每日摄入量 (ADI) 或可接受的暴露水平。如果 EDI 等于或低于 ADI，则确定颜色添加剂是安全的。

在审查申请期间，FDA 决定是否有必要进行批次认证以确保颜色添加剂的安全性。根据 21 CFR Part 71.20，在确定是否需要对颜色添加剂进行认证时，FDA 会考虑颜色添加剂的成分、其制造过程、可能的杂质、其潜在毒性、控制（例如，记录保存）和分析程序，以确保符合上市规范及其成分的可变性。如上所述，免于认证的色素添加剂通常来自动物、植物或矿物来源，而需要认证的色素添加剂通常由煤或石油来源合成。

FD&C 法案规定 FDA 有 90 天的时间通过发布法规或拒绝申请来完成对提交的颜色添加剂申请的行动，并且可以将审查再延长 90 天，总共 180 天。但是，对颜色添加剂申请的审查可能是一个迭代过程。也就是说，FDA 赋予申请人解决相关安全和其他问题的责任。这可能导致在审查请愿书期间要求提供额外数据或分析，或者对颜色添加剂施加额外限制以减少暴露。如果提交了对申请的实质性修改，FDA 将根据收到新信息的日期为申请确定新的申请日期。然后 180 天的审查时钟重新开始。

在完成对颜色添加剂申请的审查后，FDA 必须决定申请中的信息和 FDA 可获得的其他信息是否证明颜色添加剂对申请的使用是安全的。FDA 关于颜色添加剂的安全决定必须符合与食品添加剂相同的法律和科学标准，这是在预期使用条件下无害的合理确定性。该安全决策必须基于对数据的公平评估。简而言之，这意味着必须考虑所有相关数据，无论它们是否支持或反对该物质拟议用途的安全性。当存在相关的矛盾证据时，必须以证据权重法考虑所有数据，并考虑不同数据的相对证明价值，以得出结论。

“无害的合理安全”标准来自 1960 年颜色添加剂修正案的立法历史。重要的是要了解该标准不需要绝对安全的证明，或者在任何可以想象的情况下都不会造成伤害。该标准意味着 FDA 必须始终在一定程度的不确定性下做出安全决策。此外，与食品添加剂的情况一样，FDA 对颜色添加剂申请的决定不能权衡颜色添加剂的任何可能的好处，而仅基于预期用途的安全性。同样重要的是要注意，安全决策是根据当时可用的所有相关科学信息做出的。因此，如果新信息引发了与该颜色添加剂安全性相关的重大问题，该机构可以并将重新考虑决定。

如果 FDA 决定请愿书确定建议使用的颜色添加剂是安全的，该机构将通过在联邦公报中发布最终规则来继续批准请愿书，修改颜色添加剂法规以列出用于该用途的颜色添加剂。如果 FDA 确定申请未能证明申请使用的颜色添加剂是安全的，则该机构有权并有义务拒绝该申请。当申请将被拒绝时，FDA 将通知申请者。然后，请愿人可以撤回请愿书，而不会影响未来对该颜色添加剂的任何请愿书的提交。如果申请被拒绝，FDA 将在联邦公报中发布拒绝申请的命令。

任何因列出颜色添加剂的最终规则或拒绝颜色添加剂申请的命令而受到不利影响的任何人，都可以选择在行动后 30 天内提出异议。颜色添加剂申请的最终规则在提交反对意见的 30 天期限结束后的第二天生效，前提是没有收到对最终规则的反对意见。FD&C 法案规定，在提出异议的 30 天期限过后，在切实可行的情况下，FDA 必须尽快发布通知，具体说明因提出异议而搁置的规则部分，或者如果没有提出异议，说明在确认颜色添加剂列表生效日期的通知中。如果收到反对意见，FDA 将评估反对意见的理据并对其发出命令，并接受司法审查。任何提出异议的人也可以要求举行听证会或放弃听证会的权利。如果某人放弃听证权并受到 FDA 关于反对的最终命令的不利影响，则该人可以在该人居住或营业地点所在的美国上诉法院寻求司法审查。任何及时提出反对并要求举行听证会的人，如果在反对意见中提出了相关和实质性的问题，将获得 FDA 的听证会。

上市后行动

FDA为了保护公众健康，《食品药品监督管理法》提供了许多执法工具，以解决掺假和品牌错误的产品。为了确保符合着色剂法规，FDA在州际贸易中定期对国内生产和进口的受监管产品进行取样和分析。颜色添加剂违规的迹象包括美国不允许的颜色添加剂的产品标签声明，如胭脂红4R或胭脂红，或者当产品明显含有添加颜色时，没有颜色添加剂的声明。另一种常见的违规行为是使用普通染料名称、E编号或颜色指数（C.I.）编号而不是认证形式的名称声明可认证的着色剂，例如，tartrazine、E102或C.I.19140而不是FD&C黄色5号，这不仅是品牌错误，而且如果着色剂不是来自认证批次，也可能是掺假。此外，颜色添加剂FD&C黄色5号、胭脂虫提取物和胭脂红需要在食品标签上特别声明，因为它们可能是过敏原或致敏剂。一旦发现此类违规行为，FDA将采取必要的执法行动。对于违反规定的产品，FDA可能会发出警告信或要求没收、禁令或刑事起诉。FDA也可能要求召回或发出信函，告知责任公司违规行为，并要求采取行动纠正违规行为。对于涉及进口产品的违规行为，产品将被拒绝入境，公司和产品可能会被列入FDA进口警告。为防止颜色添加剂违规，如果公司建议在FDA监管的产品中使用颜色添加剂，并且不确定其监管状态，公司应咨询FDA。

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